Le Mastocyte Pr Hermine le 26 octobre 2010

MASTOCYTE et MASTOCYTOSES
Professeur Olivier HERMINE
Hématologie- Hôpital Necker
Le 26 octobre 2010
ohermine@gmail.com


· Rôle le plus connu du mastocyte : IgE fixés sur les récepteurs de la paroi du mastocyte , en présence d'allergène : dégranulation
· Rôle d'intermédiaire entre milieu interne et extérieur – Abondance de mastocytes dans la paroi des vaisseaux et le cerveau ++
· Régulateur de la réponse immunitaire : peut faire passer les lymphocytes et eosinophiles des vaisseaux vers les tissus et vice versa
· Rôle dans l'inflammation – fibrose-cancer-allergie- autoimmunité- mastocytoses

LES MASTOCYTOSES
C'est un syndrome myeloprolifératif
On distingue : - Les formes systémiques
-Les formes cutanées pures
Elles sont très fréquentes en pédiâtrie
Régressent souvent à l'adolescence

Les symptômes
Ils résultent de l'envahissement des tissus par les mastocytes et du relargage de médiateurs.
· Symptômes liés au relargage de médiateurs :
◦ Accidents vasculaires, choc, syncope, anaphylaxie
◦ Prurit (histamine)
◦ Troubles digestifs : Ulcère, diarrhée …
◦ Atteinte osseuse : Ostéoporose +++, ostéosclérose
◦ Troubles psychiâtriques: Syndrome dépressif ++ , syndrome paranoiaque
◦ Signes neuro : Céphalées , Troubles de la mémoire
· Symptômes liés à l'envahissement des tissus
◦ Digestifs : Malabsorbtion
◦ Osseux : Lyses, fractures
◦ Pancytopénie
◦ Mastocytomes cutanés ( enfant)
◦ Hépatiques : Ascite
◦ Adénopathies
◦ Atteinte de la vessie ++ : Pollakiurie

La clinique est dominée par l'atteinte cutanée et le syndrome tumoral
Perte de poids et fièvre sont de mauvais pronostic
Il est important d'évaluer le handicap ++

Examens Complémentaires
· NFS : Thrombocytose et myelocytose de mauvais pronostic
· Bilan hépatique +++
· Tryptase : non corrélée à l'importance des symptômes
si basse : forme indolente
si > 200 chez l'enfant : faire échographie hépatique et splénique
· Ostéodensitométrie +++
· Radio osseuse du squelette entier : peu d'intérêt
· Echographie abdominale
· Biopsie cutanée : intérêt pour rechercher une mutation du récepteur C-kit ( Biopsie dans milieu RNA -latex) sinon le diagnostic est clinique
· Biopsie de moelle ou myélogramme : si anomalie de la NFS ou du bilan hépatique

Classification
· Formes localisées
◦ Formes cutanées pures
◦ Sarcome mastocytaire
◦ Mastocytome extra cutané
· Formes Généralisées
◦ Formes indolentes : sans dysfonctionnement d'organe
◦ Formes agressives avec dysfonctionnement d'organes

Qui traiter ? - Quel traitement ?
1. Formes agressives :
La durée de vie est diminuée
Il faut un traitement tendant à diminuer la masse mastocytaire
2. Formes indolentes
Faire évaluer le handicap par le patient ++
· Retentissement psy : Dépression
· Asthénie
· Prurit
· « Allergie » alimentaire
· Pollakiurie
· Allergie médicamenteuse
· Aérophagie
· Douleurs musculaire
· Rash erythémateux
· Dyspnée, Asthme
· Céphalées
· Douleurs osseuses
· Diminution de libido
· Troubles de la mémoire
· Douleurs épigastriques
· Problèmes ORL

L'importance des symptômes n'est pas forcément liée à la gravité de la maladie.


Traitements symptomatiques


Récepteur de la tyrosine kinase = C-kit
C-kit joue un rôle important dans : - Différenciation des mastocytes
- Migration
- Activation
- Dégranulation
En cas de mutation de C-kit : Activation des mastocytes pour n'importe quel stimulus indépendamment des IgE
Les formes agressives sont associées à 80% à une mutation D816V
Chez l'enfant : Pas de mutation

Traitement symptomatique

· ANTI H1 : Améliore prurit, flush, douleurs abdominales
· ANTI H2 : Douleurs gastriques – Peuvent aggraver certains symptômes
· Aspirine : Pour flush , tachycardie
Peut entrainer dégranulation et syncope
· Corticoïdes : Non recommandé sauf parfois en cas d'ascite, malabsorption, gros oedèmes
Jamais de traitement au long cours ( aggrave ostéoporose – troubles psy)
· Cromoglycate de sodium : Pour troubles digestifs
· Epinéphrine : Pour hypotension
· Biphosphonate per os pour ostéoporose ++ 1 fois/ semaine

Traitements visant à diminuer la masse mastocytaire
· Chimiothérapie : Ne marche pas sauf en cas de leucémie mastocytaire
· Greffe de moelle osseuse : Résultats inconstants
· Interféron Alpha : Bloque la dégranulation . Souvent mal toléré ( Troubles psy ++)
· 2CDA (Clodribine ) ++
En injection sous-cutanée
Bloque le précurseur de C-kit
Toxicité médullaire : Ne pas faire trop de cycles

Traitements d'avenir
On peut augmenter la sensibilité du dépistage de la mutation D816V par PCR en utilisant l'ARN messager plutôt que l'ADN
Chez l'enfant, la plupart n'ont pas la mutation 816 : La régression de la mastocytose est fréquente
Par contre on retrouve d'autres mutations graves ++
Les tumeurs de l'enfant n'activent pas la télomérase, ce qui entraîne un vieillissement de la tumeur et sa régression
Chez l'adulte : Activation de la télomérase : Fréquence des formes indolentes mais dématérialisation
(Plus on est stressé et déprimé plus les télomères diminuent d'où infections, cancers, maladies cardio-vasculaires)

1. STI 571 (Glyvec*) : inhibiteur de la tyrosine kinase
Bloque C-kit
Pas d'effet sur la mutation 816 mais actif sur mutations pédiatriques

2. PKC 412 : Bloque la mutation 816 – En cours d'évaluation

3. RAPAMYCINE : Bloque la mutation 816 en bloquant la molécule m-tor en aval de c-kit

4. MASITIMIB ( = Kinavet* (USA) = Masivet *(France))
Bloque la protease LYN
Efficacité ++ chez le chien
Bloque les mutations agressives ( les mêmes que chez l'enfant)
Efficace dans les formes graves de l'adulte
Ne bloque pas la mutation 816

Autres indications :
· NF1 : C-kit activé de façon anormale , ce qui entraine une prolifération des cellules de Schwann : Efficacité du Masivet
· Lymphome T
· Schwannome
· K du pancreas

C'est un médicament hypersélectif , non toxique, non carcinogénétique
Peut être utilisé dans des maladies bénignes:
· Dermatite atopique du chien
· Asthme du chat
· Mastocytose humaine indolente:
◦ Améliore le prurit, Flushes, fréquence des mictions, dépression
◦ Amélioration même dans les formes avec mutation 816

· Asthme grave de l'homme corticodépendant
◦ Diminution voire arrêt des corticoïdes
◦ Diminution ++ des crises
· Polyarthrite rhumatoïde : Aussi efficace que le methotrexate
· Psoriasis
· Alzheimer
· SEP

Effets secondaires :
· Oedèmes
· rashs cutanés

Centre de référence mastocytoses : CEREMAST